Какой дизайн исследования PROpel?
Пациенты (n=796) с впервые выявленным мКРРПЖ, ранее не получавшие терапию абиратероном, рандомизировались 1:1 в 2 группы (рис.1).
1. В первой группе больные получали олапариб (300 мг х 2 раза вдень) в комбинации с абиратероном 1000 мг/день
2. Во второй группе – вместо олапариба пациенты получали плацебо в комбинации абиратероном
Все пациенты после развития кастрационной резистентности продолжали получать андрогендепривационную терапию.
В исследование включались пациенты вне зависимости от HRR статуса опухоли. Статус HRR генов оценивался на опухолевом материале и/или циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК).
Приблизительно у 86% и 16% больных в обеих группах выявлялись метастазы в костях и висцеральные метастазы соответственно. У 29% пациентов HRR статус оценивался как позитивный.
Рис.1 Дизайн исследования PROpel
Главная цель - продемонстрировать различия в выживаемости без рентгенологического прогрессирования
Первичной конечной точкой исследования была оценка выживаемости без рентгенологического прогрессирования (rPFS), вторичной целью – оценка общей выживаемости, время до последующей терапии, частота объективных ответов.
Результаты - первичная конечная точка достигнута
По оценке исследователей добавление олапариба к абиратерону достоверно снижало относительный риск рентгенологического прогрессирования на 34% (HR 0.66, P<0.0001) и значительно увеличивало медиану rPFS с 16.6 мес. до 24.8 мес.(рис.2). Частота объективных ответов также была выше в группе олапариб+абиратерон (58% vs 48%; p=0.04).
Рис.2. Выживаемость без рентгенологического прогрессирования
Данное улучшение наблюдалось во всех подгруппах и вне зависимости от HRR статуса (рис.3).
Рис.3. Подгрупповой анализ выживаемости без рентгенологического прогрессирования.
Рис.4. Общая выживаемость
Токсична ли комбинация олапариба и абиратерона?
Частота нежелательных явлений (3-4 ст.) была выше в группе олапариб + абиратерон (47% vs 38%), что привело к отмене олапариба в разные сроки после начала терапии у 14% пациентов. Основным видом токсичности 3-4 ст. в данной группе была анемия (15%). Также у пациентов, получавших комбинированную терапию, чаще регистрировались венозные тромбоэмболические осложнения, включая ТЭЛА (26% vs 7%), которая в большинстве случаев выявлялась случайно при КТ исследовании.
Какие выводы сделали авторы на симпозиуме GU ASCO 2022?
Авторы сделали вывод, что результаты исследования PROpel продемонстрировали более высокую эффективность комбинации PARP ингибитора олапариба с абиратероном вне зависимости от HRR статуса у пациентов после развития кастрационно-резистентной формы метастатического РПЖ.
Ограничения
К сожалению, из презентации не было понятно являлся ли HRR статус фактором стратификации при рандомизации больных и в каком проценте случаев наблюдались мутации в генах BRCA 1/2 относительно других генетических нарушений HRR генов.
Более того, в подгруппе пациентов без HRR нарушений снижение относительного риска смерти было всего 26% в сравнении с 50% в подгруппе с наличием HRR нарушений, а верхняя граница доверительного интервала приближалась к 1.0 (HR 0.76, 95% CI 0.60–0.97). Данные по общей выживаемости являются пока незрелыми.
По всей видимости, требуется более длительный период наблюдения для понимания эффективности данной комбинации в общей популяции пациентов мКРРПЖ.
1. Fred Saad, Andrew J. Armstrong, Antoine Thiery-Vuillemin et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ASCO GU 2022. San Francisco 17-19 Feb 2022. Oral Presentation
2. N. Clarke, P.Wiechno, B.Alexeev et al.laparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018 Jul;19(7):975-986.