В 2019 г. на основании позитивных результатов 2 фазы клинического исследования комбинация ленватиниб плюс пембролизумаб получила ускоренное одобрение FDA для лечения пациенток распространенными формами рака эндометрия с прогрессированием болезни после ранее проведенной терапии с включением платиновых производных. Данное одобрение требовало проведения подтверждающего рандомизированного исследования 3 фазы, первые результаты которого были доложены в 2021 г. В недавнем номере журнала The New England Journal of Medicine были опубликованы окончательные результаты данного исследования (KEYNOTE-775).
Результаты
В исследование KEYNOTE-775 было включено 827 пациенток распространенным раком эндометрия, у которых наблюдалось прогрессирование болезни после ранее проведенной химиотерапии с включением платиновых производных. Все больные были рандомизированыв 2 группы. В первой группе пациентки получали терапию комбинацией ленватиниб (20 мг/день) плюс пембролизумаб (200 мг в/в каждые 3 недели) (n=411), во второй группе (n=416) - стандартную химиотерапию на выбор врача – доксорубицин 60 мг/м2 каждые 3 недели или паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно. В целом, популяция пациентов, включенных в данное исследование, соответствовала популяции больных в реальной клинической практике. В 84% случаев в обеих группах у пациенток в опухолевой ткани был подтвержден позитивный статус генов репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (рMMR статус) и в 16% случаев – dMMR (MSI high) статус. До включения в исследование у 20% больных в группе ленватиниб плюс пембролизумаб и у 24% в группе химиотерапии прогрессирование было зарегистрировано после 2-х линий химиотерапии на основе производных платины. Приблизительно в 30% случаях у пациенток наблюдался серозный или светлоклеточный вариант рака эндометрия.
Основными целями исследования была оценка времени до прогрессирования и общей выживаемости как в общей популяции больных, так и отдельно в популяции пациенток, у которых отсутствовали нарушения в генах репарации (pMMR).
Комбинация ленватиниб плюс пембролизумаб в сравнении с химиотерапией способствовала значительному увеличению времени до прогрессирования с 3.8 до 7.2 мес. (HR 0.56; 95% CI, 0.47-0.66; P<0.001) в общей популяции больных и с 3.8 до 6.6 мес. (HR 0.60; 95% CI, 0.50-0.72; p<0.001) у пациентов с отсутствием нарушений в генах репарации (pMMR). Показатели общей выживаемости также были достоверно выше в группе ленватиниб+пембролизумаб в общей популяции - 18.3 vs 8.4 мес. (HR 0.62; 95% CI, 0.51-0.75; p<0.001) и у больных pMMR – 17.4 vs 12.0 мес. (HR 0.68; 95% CI, 0.56-0.84; p<0.001). Данное преимущество наблюдалось во всех подгруппах вне зависимости от возраста, гистологического подтипа опухоли и предыдущих линий химиотерапии и и лучевой терапии. Рисунок выше: Общая выживаемость в популяции больных с отсутствием нарушений в генах репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (pMMR) (A) и в общей популяции больных (B).
Основными видами токсических осложнений (1-4 ст.) на фоне комбинации ленватиниб+пембролизумаб были артериальная гипертезия (64%), гипотиреоидит (57%), диарея (54%) и тошнота (49%). Редукция дозы препаратов и отмена лечения в связи с токсичностью потребовались в 69%% и в 14% случаев соответственно.
Выводы
Таким образом, данная комбинация подтвердила свою высокую эффективность и доказала свое преимущество над химиотерапией у ранее леченых пациенток распространенным или метастатическим раком эндометрия вне зависимости от возраста, гистологического варианта, MMR статуса опухоли и ранее проведенного лечения.