Для определения ctDNA в плазме крови использовалась индивидуальная мультиплексная генетическая панель, основанная на полноэкзомном секвенировании опухоли и сопоставления его результатов с нормальной тканью. Анализ крови на наличие ctDNA проводился на 4, 12, 24, 36, 48, 72 и 96 неделях после радикального хирургического лечения.
В общей сложности в анализ были включены 1040 пациентов колоректальным раком I - IV стадии, которым было выполнена радикальная операция. На 4-ой неделе после операции у 852 больных в плазме крови ctDNA не выявлялась (группа ctDNA-negative) и у 188 - ctDNA выявлялась (группа ctDNA-positive). Динамика ctDNA, начиная с 4-ой недели после операции была оценена у 838 из 1040 включенных больных (группа динамической оценки ctDNA).
Среди пациентов I-IV стадии при медиане наблюдения 11.4 мес. риск рецидива болезни был в 10.9 раза выше в группе ctDNA-positive в сравнении с группой ctDNA-negative (рис.1).
Рис.1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от ctDNA в плазме у пациентов I-IV стадией через 4 нед. после хирургического лечения.
При анализе безрецидивной выживаемости отдельно у пациентов со II-III стадией риск рецидива был выше в группе ctDNA-positive, но уже в 13.3 раза (рис.2). Наличие K-RAS или B-RAF мутаций также ассоциировалось c более высоким риском рецидива – в 1.8 раза и 5.2 раза соответственно.
Рис.2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от ctDNA в плазме у пациентов II-III стадией через 4 нед. после хирургического лечения.
Анализ риска прогрессирования отдельно в группе ctDNA-positive (n=188) в зависимости от динамики ctDNA продемонстрировал, что если данный показатель сохранялся на положительных значениях на 12 неделе, то риск рецидива у этих пациентов был в 15.8 раз выше, чем в группе, где ctDNA снижался до отрицательных значений (рис.3).
Рис.3. Безрецидивная выживаемость в группе ctDNA-positive в зависимости от динамики ctDNA c 4 по 12 недели после хирургического лечения.
В этой же когорте ctDNA-positive 96 из 188 пациентов получили различные варианты адьювантной терапии с включением фторпиримидинов. Адьювантная ХТ существенно снижала риск прогрессирования у пациентов II-IV ст. (рис.4). В то же время, в группе ctDNA-negative проведение адьювантной ХТ не способствовало улучшению показателей безпрогрессивной выживаемости (рис.5).
Рис.4. Безрецидивная выживаемость в группе ctDNA-positive в зависимости от проведения адьювантной химотерапии.
Рис.5. Безрецидивная выживаемость в группе ctDNA-negative в зависимости от проведения адьювантной химотерапии.
Выводы
Авторы сделали вывод, что у пациентов с колоректальным раком динамика ctDNA после радикального хирургического лечения является фактором прогноза, а также фактором, позволяющим выделить пациентов II-IV ст., которые могут получить максимальную пользу от адьювантной химиотерапии.Рандомизированные исследования (VEGA и ALTAIR), которые сейчас проводятся, позволят более четко определить стратегию адьювантной химиотерапии в зависимости от ctDNA в плазме крови после радикальной операции.
Ограничения. Небольшое время наблюдения за пациентами (медиана 11.6 мес.). Исследование является наблюдательным, что не позволяет отнести его к исследованиям с высоким уровнем доказательности.