Ингибитор принципиально новой иммунной контрольной точки - LAG3 - врывается в терапию диссеминированной меланомы

Ген 3 активации лимфоцитов (LAG-3) и рецептор программированной клеточной гибели (PD-1) представляют собой различные иммунные контрольные точки, способствующие супрессии Т-клеток и торможению противоопухолевого иммунного ответа. 

В чем новизна LAG-3 как мишени иммунотерапии?

LAG-3 связывается непосредственно с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, которые являются единственными известными лигандами. Это приводит к усилению функции Treg и отмене эффекторной функции CD8+ T-клеток. LAG3 обычно коэкспрессируется с PD-1 в состояниях хронической инфекции и аутоиммунных процессов.

Ранее было показано, что комбинация релатлимаба - полностью человеческого антитела, блокирующего LAG-3, и ниволумаба - антитела, блокирующего PD-1, является безопасной и обладает противоопухолевой активностью у пациентов, получавших ранее лечение, но безопасность и активность у пациентов без лечения в анамнезе изучены не были.

В глобальном двойном слепом рандомизированном исследовании 2/3 фазы RELATIVITY-047 авторы оценили эффективность релатлимаба и ниволумаба в виде комбинации с фиксированной дозой по сравнению с монотерапией ниволумабом каждые 4 недели у больных метастатической меланомой, ранее не получавших лечения.

Форма препарата представляет собой коктейль релатлимаба и ниволумаба в одном флаконе для внутривенного введения.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, оцененная независимым центральным комитетом.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,1 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], от 6,4 до 15,7) в группе релатлимаба и ниволумаба по сравнению с 4,6 месяца (95% ДИ, 3,4-5,6) в группе только ниволумаба. Различия были статистически достоверными (отношение рисков прогрессирования или смерти, 0,75; P = 0,006). 1-летняя выживаемость без прогрессирования составила 47,7% (95% ДИ, 41,8–53,2) в группе комбинации и 36,0% (95% ДИ, 30,5–41,6) в группе ниволумаба. Выживаемость без прогрессирования в ключевых подгруппах была также лучше для комбинации. Связанные с лечением нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 18,9% пациентов в группе релатлимаба и ниволумаба и у 9,7% пациентов в группе ниволумаба.

Авторы сделали вывод, что ингибирование двух иммунных контрольных точек, LAG-3 и PD-1, обеспечивало большую пользу в отношении выживаемости без прогрессирования, чем ингибирование только PD-1 у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой, ранее не получавших лекарственное лечение. Релатлимаб и ниволумаб в комбинации не показали новых сигналов токсичности.

---

Источник: Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970. PMID: 34986285.