В недавнем номере журнала The New England Journal of Medicine были опубликованы окончательные результаты исследования CHECKMATE-648, которые изменили клиническую практику в отношении выбора первой линии терапии при нерезектабельном плоскоклеточном раке пищевода и еще раз продемонстрировали более высокую эффективность комбинации анти-PD1 моноклональных антител с химиотерапией (ХТ) по сравнению с только стандартной ХТ. Пока остаются не совсем понятными перспективы клинического использования комбинации ниволумаб+ипилилумаб.
Дизайн - рандомизированное исследование 3 фазы
Пациенты (n=970) нерезектабельным плоскоклеточным раком пищевода рандомизировались 1:1:1 в 3 группы (рис.1, см. вверху).
1. В первой группе проводилась терапия ниволумабом (240 мг каждые 2 недели) в комбинации с ХТ (цисплатин+5-ФУ, каждые 4 недели);
2. Во второй группе – ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с ипилилумабом (1 мг/кг каждые 6 недель);
3. В третьей группе – стандартная ХТ (цисплатин+5-ФУ);
В исследование CHECKMATE-648 было включено 970 пациентов плоскоклеточным неоперабельным раком пищевода, не получавших ранее системной терапии. Преобладали пациенты метастатическим раком пищевода (80%), азиатской популяции (70%), мужчины (80%). У 49% больных наблюдалась экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках >1% (TPS>1%).
Основными целями исследования была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов PD-L1 >1% (TPS>1%). Вторичной целью являлась оценка частоты объективных ответов (ЧОО), ВПБ и ОВ в общей популяции больных. Дизайн предусматривал только сравнение комбинаций (ниво+ХТ или ниво+ипи) с ХТ.
Полученные результаты оказались обнадеживающими
Пациенты с PD-L1 экспрессией >1% (TPS>1%).
В группе пациентов с экспрессией PD-L1 >1% (TPS>1%) комбинация ниволумаб+ХТ в сравнении с химиотерапией способствовала достоверному увеличению медианы общей выживаемости с 9.1 до 15.4 мес. (HR 0.54; 99.5% CI, 0.37–0.80; p<0.001), выживаемости без прогрессирования с 4.4 мес. до 6.9 мес. (HR 0.65; 98.5% CI, 0.46–0.92; p=0.002), а также частоты объективных эффектов с 20% до 53%. В общей популяции также наблюдалось улучшение данных показателей при добавлении ниволумаба к ХТ (рис.2).
Рис.2 Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в группе Ниво+ХТ в общей популяции и популяции PD-L1 >1%.
Комбинация ниволумаб+ипилилумаб у пациентов с экспрессией PD-L1 >1% (TPS>1%) в сравнении с химиотерапией способствовала достоверному увеличению медианы общей выживаемости с 9.1 до 13.7 мес. (HR 0.64; 98.6% CI, 0.46–0.90; p=0.001), но не улучшила медиану выживаемости без прогрессирования. Хотя при последующем наблюдении на отрезке 12 мес. выживаемость без прогрессирования была существенно выше в группе ниво+ипи в сравнении с ХТ – 26% vs 10% соответственно (рис.3). Частота объективных эффектов была также выше в данной группе (35% vs 20%) в сравнении с ХТ. В случае достижения объективного ответа его продолжительность была максимальной в группе ниво+ипи (медиана 11.8 мес.).
Рис.3 Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в группе Ниво+Ипи в общей популяции и популяции PD-L1 >1%.
Пациенты с PD-L1 экспрессией <1% (TP<1%).
У пациентов с PD-L1 <1% (TPS<1%) добавление ниволумаба к ХТ или к ипилилумабу не приводило к улучшению показателей общей выживаемости (рис.4).
Рис 4. Подгрупповой анализ общей выживаемости.
Переносимость терапии была удовлетворительной
Среди пациентов, получавших комбинацию Ниво+ХТ, основными нежелательными явлениями были тошнота (59%), стоматит (32%), нейтропения (21%) и диарея (19%). Серьезные нежелательные явления (3-4 ст.) , обусловленные терапией, несколько чаще наблюдались в группе получавшей комбинацию Ниво+ХТ в сравнении с ХТ (18% vs 12%). Но при этом, частота иммуноопосредованных осложнений 3-4 ст. у пациентов на фоне комбинированной терапии Ниво+ХТ составила всего 6%.
Заключение
Таким образом, комбинация Ниво+ХТ при нерезектабельном плоскоклеточном раке пищевода на сегодняшний день становится дополнительным стандартным лекарственных подходом в отношении пациентов с наличием в опухолевых клетках PD-L1 экспрессии (TPS>1%) и способствует значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения. При этом, в отношении пациентов с абсолютными противопоказаниями к проведению ХТ может быть рассмотрено использование комбинации ниволумаб+ипилилумаб в случае PD-L1 позитивной опухоли.Ранее в другом исследовании KEYNOTE-590 было продемонстрировано, что комбинация пембролизумаб+ХТ также приводит к существенному улучшению показателей выживаемости у пациентов нерезектабельным раком пищевода PD-L1 экспрессий CPS>10%
1. Y. Doki, J.Ajani, K. Kato. et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma N Engl J Med 2022; 386:449-462 .
2. Sun J-M, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2021;398:759-771.