На GU ASCO 2022 были представлены результаты еще одного рандомизированного исследования 3 фазы ARASENS, в котором изучалась целесообразность добавления ингибитора андрогеновых рецепторов нового поколения – даролутамида к комбинации АДТ + доцетаксел в качестве первой линии терапии у пациентов мГЧРПЖ 2.
В исследовании ARASENS включались больные мГЧРПЖ, ранее не получавшие системной терапии и вне зависимости от времени диагностирования у них отдаленных метастазов (M1).
Какой дизайн исследования ARASENS?
Пациенты (n=1306) с мГЧРПЖ рандомизировались 1:1 в 2 группы (рис.1).
1. В первой группе больные получали даролутамид (600 мг х 2 раза в день) в комбинации с АДТ+доцетаксел (6 курсов);
2. Во второй группе пациенты получали плацебо в комбинации АДТ+доцетаксел (6 курсов).
Рис.1 Дизайн исследования ARASENS
В исследовании преобладали пациенты (86%), у которых ГЧРПЖ был впервые диагностирован уже на этапе метастазирования (M1). У остальных 14% больных мГЧРПЖ был диагностирован в различные сроки после ранее проведенного локального лечения. У 97% больных была M1b или M1c стадия.
Главная цель исследования - увеличение продолжительности жизни
Первичной конечной точкой была оценка общей выживаемости, вторичными – оценка времени до развития кастрационно-резистентного РПЖ, время до симптоматического прогрессирования, переносимость и др.
Первичная конечная точка в исследовании была достигнута
Добавление даролутамида к АДТ+доцетаксел позволило достоверно снизить относительный риск смерти на 32.5% в сравнении со стандартной терапией (HR 0.675, 95% CI 0.568–0.801; P< 0.0001) (рис.2).
Рис.2. Общая выживаемость больных
Кроме того, у пациентов с метастатическим процессом, диагностированным синхронно с первичной опухолью (M1 de novo), наблюдалось достоверное улучшение показателей общей выживаемости, а у пациентов с метастатическим процессом, диагностированным после локального лечения (метахронно), отмечалась лишь четкая тенденция к улучшению ОВ (рис.3).
Рис.3. Общая выживаемость в зависимости от времени диагностирования M1 стадии ГЧРПЖ. Синхронное vs метахронное метастазирование.
В группе пациентов, получавших комбинацию даролутамид+АДТ+доцетаксел, также отмечалась существенное увеличение времени до развития кастрационно-резистентной формы РПЖ (HR 0.357, 95% CI 0.302–0.421; P< 0.0001) и времени до симптоматического прогрессирования в виде появления/нарастания болевого синдрома (HR, 0.792, 95% CI 0.660–0.950; P= 0.0058) (рис.4).
Рис.4. Время до развития кастрационно-резистентного РПЖ и симптоматического прогрессирования
Какая токсичность комбинации даролутамида, доцетаксела и АДТ?
Частота нежелательных явлений (3-4 ст.) была приблизительно одинаковой в обеих группах (66% vs 64%). Нежелательные явления были в основном обусловлены проводимой химиотерапией. В основном наблюдалась нейтропения 3-4 ст. (34%), фебрильная нейтропения (8%), артериальная гипертензия (6%) и анемия (5%).
Какие выводы сделали авторы на симпозиуме GU ASCO 2022?
Таким образом, еще одно исследование продемонстрировало улучшение показателей общей выживаемости у больных мГЧРПЖ при интенсификации лечения и использовании новых ингибиторов андрогензависимого сигнального пути в комбинации с АДТ и доцетакселом. В отличие от исследования PEACE-1, в котором тройная комбинация абиратерон+АДТ+доцетаксел изучалась только в популяции больных мГЧРПЖ с M1 процессом диагностированным de novo, в исследовании ARASENS комбинация даролутамид+ АДТ+доцетаксел продемонстрировала улучшение показателей общей выживаемости у пациентов как с синхронно, так и с метахронно выявленными метастазами.
Ограничения
Пока нет достоверных различий в показателях общей выживаемости у пациентов с метахронно выявленными метастазами. Ограниченное число пациентов с M1a стадий (только метастазы в нерегионарных л/у) не позволяет сделать вывод об эффективности тройной комбинации в данной подгруппе больных с относительно благоприятными прогностическими характеристиками.
Источники:
1. Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad et al. Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial. ASCO GU 2022. San Francisco 17-19 Feb 2022. Oral Presentation
2. Fizazi K, Carles Galceran J, Foulon S,et al. A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Ann Oncol 2021; 32: Suppl 5: S1299. abstract (https://www .annalsofoncology.org/ article/ S0923 -7534( 21).